Leggere nel cervello la regolazione epigenetica del DNA
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 21 marzo 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il 28 e 29 marzo dello scorso anno ho avuto l’opportunità di assistere alla trasmissione dell’Arthur M. Sackler Colloquium of the National Academy of Sciences, “Epigenetic Changes in the Developing Brain: Effects on Behavior”, tenuto presso la sede dell’Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti d’America nella città di Washington[1]. Da quelle presentazioni, veramente interessanti, è nato un lavoro di revisione critica di dati e interpretazioni emersi dalla ricerca sulla metilazione del DNA nel cervello, condotto da Benyam Kinde e colleghi della Harvard Medical School di Boston, e attualmente proposto online prima della pubblicazione sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences USA con la presentazione, in qualità di editor, di Donald W. Pfaff della Rockefeller University di New York.
La metilazione del DNA ai dinucleotidi di CpG è un importante regolatore epigenetico virtualmente comune a tutti i tipi di cellule dei mammiferi, ma recenti evidenze indicano che durante la fase precoce dello sviluppo post-natale i genomi dei neuroni accumulano specificamente alti livelli di due forme alternative di metilazione: la metilazione non-CpG e l’idrossimetilazione. Prendendo le mosse da questa particolarità, gli autori sviluppano una interessante discussione che può considerarsi anche uno “stato dell’arte” in questo campo.
(Kinde B., et al., Reading the
unique DNA methylation landscape of the brain: Non-CpG methylation,
hydroxymethylation, and MeCP2. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1411269112,
2015).
Anche se l’epigenetica sta aprendo nuovi orizzonti alla ricerca neurobiologica rivolta alla definizione di meccanismi e processi alla base della fisiologia e della patologia del sistema nervoso centrale, questo campo non è ancora oggetto di studio approfondito nei curricula universitari, pertanto solo una minoranza lo conosce in modo adeguato. In estrema sintesi, qui si propongono alcune nozioni utili ad introdursi a questo studio.
L’epigenetica riguarda modificazioni del genoma che determinano variazioni ereditabili dell’espressione genica indipendenti da variazioni della sequenza dei geni[2]. In questo processo cellule con genomi identici acquisiscono fenotipi distinti, cosa che accade nello sviluppo normale e anomalo, nella differenziazione cellulare, nella suscettibilità e nella patogenesi di varie malattie, anche neoplastiche, e nel tagging neuronico delle sinapsi dipendente dall’attività nella memoria di lungo termine. Come è noto, l’espressione genica dipende dalla temporanea perdita della densità di struttura della cromatina costituita dai nucleosomi che consiste in un “core” proteico di octameri istonici (un tetramero di H3 e H4 e due dimeri di H2A e H2B) intorno al quale un tratto di DNA, corrispondente all’incirca a 146 coppie di basi nucleotidiche, è avvolto strettamente in due giri come un filo su un rocchetto[3]. Modificazioni di questa struttura della cromatina, dei nucleosomi e del DNA, attraverso l’azione di fattori citoplasmatici, regolano l’espressione differenziale dei geni. La totalità di questi fattori che agiscono sui geni è stata definita epigenoma[4]. Si distinguono tre livelli di reazioni che modificano l’espressione genica: 1) metilazione del DNA; 2) modificazioni degli istoni all’interno del nucleosoma; 3) vie di regolazione basate sull’RNA, comprendenti gli RNA non codificanti come quelli microinterferenti (miRNA). Qui si riporta solo qualche nozione relativa alla metilazione del DNA.
Il trasferimento di gruppi metilici dalla S-adenosilmetionina (SAM), catalizzato dalle DNA-N-metil-transferasi, si verifica sui residui di citosina localizzati nelle regioni del genoma ricche di CpG. La metilazione della citosina interferisce con il legame al DNA dei fattori di trascrizione che possono portare a ridotta espressione. Le citosine metilate riconoscono particolari proteine, le MeCP1 e MeCP2 (da methyl-CpG-binding proteins), che possono reclutare fattori coattivatori o corepressori. L’attivazione o la repressione di un dato gene può riguardare fattori di trascrizione positivi o negativi rispetto ad altri geni. Per esempio, gli elevati livelli di metilazione del DNA trovati nel cervello di topi ischemici si ritiene promuovano la morte cellulare dei neuroni. La metilazione del DNA regola diversi processi cellulari, inclusa la stabilità del genoma, l’imprinting genomico e l’inattivazione di un cromosoma X nelle femmine scoperta da Mary Lyon[5]. Il ruolo della metilazione del DNA nel sistema nervoso è pleiotropico, ossia determina effetti fenotipici distinti e talora distanti fra loro; una caratteristica bene illustrata dalla carenza di B12 e acido folico, due cofattori essenziali per la rigenerazione di metionina, precursore della SAM, donatrice di gruppi metilici. La carenza di queste due molecole vitaminiche causa un deficit di metilazione del DNA, da una parte responsabile di accresciuto rischio di depressione ed altri disturbi psichici, dall’altra di aumento nelle donne gravide del rischio di spina bifida ed altri difetti del tubo neurale[6].
Ma torniamo al lavoro di Benyam Kinde e colleghi. In questo interessante articolo, gli autori discutono lo specifico scenario della metilazione del DNA nei neuroni, il modo in cui si stabilisce, e come possa interessare il legame e la funzione delle proteine lettrici della metilazione delle doppie eliche di acido nucleico.
Kinde e colleghi passano in rassegna gli studi condotti su un lettore critico della metilazione del DNA, cioè la proteina della sindrome di Rett MeCP2 (methyl CPG-binding protein 2) e discutono in dettaglio come la differente affinità di legame di MeCP2 per non-CpG e idrossimetilazione possa interessare la funzione di questa speciale macromolecola nel sistema nervoso centrale dei mammiferi.
In conclusione, si raccomanda la lettura di questo articolo a tutti coloro che sono interessati alla regolazione epigenetica dell’ereditarietà neurale e a chi voglia essere aggiornato in un campo della neurobiologia nel quale l’intensa attività di ricerca in atto determinerà sicuramente un rapido progredire delle conoscenze, con implicazioni per altre branche delle neuroscienze, della biologia e della medicina.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza, e invita alla
lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).
[1] Il programma completo con le registrazioni video della maggior parte delle presentazioni è disponibile sul sito web della National Academy of Sciences: www.nasonline.org/Epigenetic_changes.
[2] Formulazione ripresa da George J. Siegel (2012) e derivata da una definizione di Probst e coll. [Molecular Cell Biology 10 (3): 192-206, 2009].
[3] Il paragone ormai classico è di Alberts (2007).
[4] Qureshi
& Mehler, Archives
of Neurology 67 (11): 1316-1322 ,
2010.
[5] Mary Frances Lyon, scomparsa di recente, nel giorno di Natale (15 maggio 1925-25 dicembre 2014), è stata fra le maggiori personalità della ricerca genetica del Novecento. Nel 1961 scoprì che uno dei due cromosomi X delle femmine è inattivo, e propose la teoria secondo cui l’inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X avviene durante le fasi precoci dello sviluppo. Questo processo, noto come lyonizzazione, ha consentito grandi progressi nelle conoscenze della genetica in generale e in molti campi della genetica medica.
[6] La riduzione drastica in varie popolazioni dell’incidenza della spina bifida con l’introduzione nella dieta di supplementi di B12 (cianocobalamina), folati (acidi pteroilglutammici) e B6 (pridossina) per innalzare i livelli di metionina, è ormai nella storia della medicina contemporanea. Gli effetti terapeutici su malattie psichiatriche e neurologiche sono ancora allo studio.